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Pleiotropia e alelos letais

Pleitropia: quando um gene afeta múltiplas características. Alelos letais: alelos que impedem a sobrevivência quando homo ou heterozigotos.

Introdução

Pelas experiências de Mendel, podes imaginar que todos os genes controlam uma única característica e afetar alguns aspetos inofensivos da aparência de um organismo (como a cor, a altura, ou a forma). Essas previsões são verdadeiras para alguns genes, mas definitivamente não para todos! Por exemplo:
  • Um distúrbio genético humano chamado Síndrome de Marfan é causado por uma mutação num gene, no entanto afeta vários aspetos do crescimento e desenvolvimento, incluindo a altura, a visão, e a função cardíaca. Este é um exemplo de pleiotropia, isto é, um gene que afeta várias características.
  • O cruzamento entre dois ratos amarelos heterozigóticos origina ratos amarelos e castanhos na proporção de 2:1, em vez de 3:1. Este é um exemplo da letalidade, isto é, quando um genótipo em específico impossibilita a sobrevivência de um organismo.
Neste artigo, vamos ver mais de perto os genes pleiotrópicos e os alelos letais, vendo como estas variações das leis de Mendel se encaixam no nosso entendimento atual de hereditariedade.

Pleiotropia

Quando falámos das experiências de Mendel com ervilheiras de flores roxas e brancas, não falámos de nenhum outro fenótipo associado às duas cores das flores. Contudo, Mendel notou que as cores das flores estavam sempre correlacionadas com duas outras características: a cor das sementes e a cor das axilas (junções onde as folhas encontram o caule)1,2.
Nas plantas com flores brancas, as sementes e a axilas eram incolores. Nas plantas com flores roxas, por outro lado, as sementes eram castanho-acinzentadas e as axilas eram avermelhadas. Assim, em vez de afetar apenas uma característica, o gene para a cor das flores afetava, na verdade, três.
Genes como este, que controlam várias características aparentemente não relacionadas, são ditos pleiotrópicos (pleio- =muitos, -tropic = efeitos)1. Sabemos, atualmente, que o gene da cor das flores de Mendel codifica uma proteína que ativa a produção de partículas coloridas, ou pigmentos2. Esta proteína funciona em várias partes da ervilheira (flores, sementes, e axilas foliares). Desta forma, os fenótipos aparentemente sem relação podem ser relacionados a uma modificação num gene com várias funções.
Baseado num diagrama semelhante feito por Ingrid Lobo1.
Importa saber que os alelos dos genes pleiotrópicos são transmitidos da mesma forma que os alelos dos genes que afetam um único traço. Ainda que o fenótipo tenha vários elementos, estes podem ser determinados em conjuntos, e as versões dominante e recessiva destes conjuntos apareceriam na descendência de dois seres heterozigóticos numa proporção de 3:1.

Pleiotropia nos distúrbios genéticos humanos

Os genes afetados por distúrbios genéticos humanos costumam ser pleiotrópicos. Por exemplo, pessoas com o distúrbio hereditário chamado Síndrome de Marfan podem ter um conjunto de sintomas sem qualquer relação aparente, incluindo os seguintes1,3:
  • Altura extraordinariamente alta
  • Dedos finos
  • Deslocamento do cristalino do olho
  • Problemas cardíacos (nos quais a aorta, a grande artéria que leva o sangue para fora do coração, dilata ou rebenta).
Estes sintomas não parecem estar diretamente ligados, mas pelo que sabemos, podem ser todos relacionados a uma mutação num único gene. Este gene codifica uma proteína que se liga em cadeias, formando uma fibrila elástica que confere força e flexibilidade ao tecido conjuntivo do corpo4. Mutações que causam a Síndrome de Marfan reduzem a quantidade de proteína funcional produzida pelo corpo, resultando em menos fibrilas.
Como é que a identidade deste gene explica a variedade de sintomas? Os nossos olhos e aortas costumam conter muitas fibrilas que ajudam a manter as suas estruturas, sendo este o motivo pelo qual são afetados pela Síndrome de Marfan5. Para além disto, as fibrilas servem como "prateleiras" para fatores de crescimento. Quando há menos destas por causa da Síndrome de Marfan, os fatores de crescimento não podem ser arrumados e, por isso, há um crescimento excessivo (levando às características da altura e finura anormal)4.

Letalidade

Para os alelos que Mendel estudou, era igualmente possível obter genótipos homozigóticos dominantes, homozigóticos recessivos, e heterozigóticos. Isto é, nenhum destes genótipos afetava a sobrevivência das ervilheiras. No entanto, este não é o caso de todos os genes e alelos.
Muitos genes no genoma de um organismo são necessários para a sua sobrevivência. Se um alelo fizer um destes genes não funcional, ou causar uma atividade perigosa anormal, pode impossibilitar a geração de um organismo vivo com genótipo homozigótico (ou, nalguns casos, até heterozigótico)

Exemplo: O rato amarelo

Um exemplo clássico de um alelo que afeta a sobrevivência é o alelo amarelo letal, uma mutação espontânea nos ratos que torna o seu pelo amarelo. Este alelo foi descoberto por volta da viragem do século XX pelo geneticista francês Lucien Cuenót, que notou que era herdado num padrão pouco comum6,7.
Quando ratos amarelos eram cruzados com ratos normais agouti (castanhos), originavam descendância metade amarela e metade castanha. Isto sugeria que os ratos amarelos eram heterozigóticos, e que o alelo amarelo, AA, era dominante sobre o alelo agouti, A. Mas quando dois ratos amarelos eram cruzados, originavam descendentes amarelos e castanhos numa proporção de 2:1, e a descendência amarela nunca era de linhagem pura (eram heterozigóticos). Porque é que isto acontecia?
Como se veio a revelar, esta proporção fora do comum refletia que alguns dos embriões dos ratos (com genótipo homozigótico AAAA) morriam muito cedo no seu desenvolvimento, muito antes de nascerem. Noutras palavras, ao nível dos oócitos, espermatozóides, e fertilização, o gene da cor era segregado normalmente, originando embriões com uma proporção de 1:2:1 dos genótipos AAAA, AAA, e AA. No entanto, os ratos AAAA morriam na fase de embrião, deixando uma proporção de 2:1 de genótipos e fenótipos dos ratos sobreviventes7,8.
Alelos como o AA, letais em seres homozigóticos mas não em heterozigóticos, são chamados de alelos letais recessivos.

Alelos letais e distúrbios genéticos humanos

Alguns alelos associados a distúrbios genéticos humanos são letais recessivos. Por exemplo, isto é verdade para o gene que causa a acondroplasia, uma forma de nanismo. Uma pessoa heterozigótica para este alelo terá membros menores e baixa estatura (acondroplasia), uma condição não letal. No entanto, a homozigotia deste alelo leva à morte durante o desenvolvimento embrionário ou nos primeiros meses de vida, sendo um exemplo de letalidade recessiva7,9.
Alguns distúrbios humanos são também causados por alelos letais dominantes. Estes são alelos que causam a morte quando está presente pelo menos uma das suas cópias. Se um alelo leva à morte de um heterozigótico antes do seu nascimento, nunca veremos esse alelo na população humana viva (mas antes nas falhas de nidificação e abortos). Contudo, se um alelo letal dominante permitir que heterozigóticos sobrevivam até depois do nascimento, podemos vê-lo na população como um distúrbio genético.
De facto, se um alelo letal dominante permite que uma pessoa sobreviva até à idade reprodutiva, pode ser passado para os seus filhos. Este é o caso da Doença de Huntington, um distúrbio genético fatal que afeta o sistema nervoso. Pessoas com um alelo para Huntington desenvolvem inevitavelmente a doença, mas podem não mostrar qualquer sintoma até aos 40 anos e passar, sem saber, o alelo aos seus filhos.

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